潔凈區(qū)級(jí)別與監(jiān)測(cè)
一 潔凈級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)
無(wú)菌藥品的生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可以分為4個(gè)級(jí)別：
A 級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)
域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流
系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。
B 級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A 級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。
C 級(jí)和D 級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。
以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)與ISO14644-1中潔凈度等級(jí)（以≥0.5μm和≥5μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)）的關(guān)系：
二 潔凈級(jí)別的認(rèn)證
潔凈區(qū)級(jí)別認(rèn)證應(yīng)符合以下原則：
潔凈級(jí)別的認(rèn)證包括“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。
認(rèn)證前預(yù)測(cè)試工作一般包括：空氣流量或流速測(cè)試、空氣壓力測(cè)試、圍護(hù)結(jié)構(gòu)泄露測(cè)試、過(guò)濾器泄露測(cè)試。
采樣點(diǎn)數(shù)目為該潔凈區(qū)或潔凈室的面積的平方根（四舍五入為整數(shù)）。
各個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量按照：每個(gè)采樣點(diǎn)最小采樣量= 20/Cn·m×100（其中Cn·m為相關(guān)等級(jí)規(guī)定的最大被考慮之等級(jí)限值）。除此之外還應(yīng)滿足每個(gè)采樣點(diǎn)最小采樣量為2L，采樣時(shí)間最少為1min。
當(dāng)該區(qū)域只要求一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則該點(diǎn)最少進(jìn)行3次采樣。
為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)得采樣量不得少于1m3。
在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm 懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。
三 潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)
潔凈級(jí)別的監(jiān)測(cè)是為了持續(xù)證明該潔凈級(jí)別的房間或區(qū)域沒(méi)有從正常的狀態(tài)偏離。潔凈區(qū)級(jí)別監(jiān)測(cè)應(yīng)符合以下原則：
監(jiān)測(cè)布點(diǎn)應(yīng)根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。
日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。
A 級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm 的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。
在B 級(jí)潔凈區(qū)可采用與A 級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。可根據(jù)B 級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。
在A 級(jí)潔凈區(qū)和B 級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0 μm 的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。
生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20 分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C 級(jí)潔凈區(qū)和D 級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。
應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。
懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。
四 微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)
應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)
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潔凈區(qū)
級(jí)別
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浮游菌
cfu/m3
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沉降菌（φ90mm）cfu/4h
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表面微生物
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接觸（φ55）
cfu/碟
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5指手套
cfu/手套
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A級(jí)
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＜1
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＜1
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＜1
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＜1
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B級(jí)
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10
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5
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5
|
5
|
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C級(jí)
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100
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50
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25
|
-
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D級(jí)
|
200
|
100
|
50
|
-
|
表中各數(shù)值均為平均值。
單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4 小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)
并累積計(jì)數(shù)。
連續(xù)監(jiān)測(cè)的浮游菌采樣點(diǎn)應(yīng)靠近關(guān)鍵點(diǎn)或風(fēng)險(xiǎn)較大的地方（在1英尺之內(nèi)），但不能直接在關(guān)鍵點(diǎn)上方。
對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。
五 小結(jié)
潔凈級(jí)別的認(rèn)證與監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)不同，采樣點(diǎn)不同、采樣量也不同。
監(jiān)測(cè)點(diǎn)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果選點(diǎn)
關(guān)鍵區(qū)域進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)（A/B級(jí)區(qū)）
支持區(qū)域進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)（C/D級(jí)區(qū)）
微生物和懸浮顆粒都要求動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
